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炎症风暴:人体免疫系统,是怎样反噬自身的?

发布时间:[2020-3-25 14:2:40]    浏览量:568次

身体里的免疫战争,进入了混乱状态。

  

  作者 | 徐斯佳 日本京都大学医学院

  连日来,湖北以外新冠肺炎新增确诊病例持续下降,令人欣喜。但同时全国累计死亡病例也在增加,目前(2月19日)已突破2000人。临床上观察到有些患者早期发病并不凶险,后期病情却突然加速,救治困难。

  多位专家在采访中透露:预后不好的那些病人不仅肺部损伤,其他器官包括肝、肾等也受到病情加速影响。2月15日,中科院院士周琪在国务院召开的新闻发布会上,特别提到炎症风暴(或称细胞因子风暴)对机体的致命打击。

  什么是炎症风暴,它是怎样加重病情和摧毁人体的?今天简单探讨一下。

  炎症:人体中的免疫保卫战

  先说普通炎症。人体免疫系统就好像军队,有着不同火力不同分工,对外清除异物、修复损伤,对内则要识别“自家人”,维护人体内部环境稳定。

  当身体受到感染时,免疫系统根据病原体的危险程度作出反应,威胁越大,则免疫反应越强。当免疫反应引起血管反应和局部组织细胞损伤时,形态上就表现为炎症。

  任何能够引起组织损伤的因素都可能造成炎症,它可以是感染性的,也可以是非感染性的,例如,由病原体以外的物质(如药物、异物、人体坏死组织的碎片等)引起非感染性炎症。

  我们日常生活中就经常会遇到炎症,比如,做菜切到手,菜刀上的细菌趁虚而入。如果不及时消毒,伤口感染,不久你会感到伤口除了痛,还发红发热,这是局部血管扩张的表现;还会肿胀,这是血管通透性增加,血液成分从血管壁渗出进入了发生感染的组织;甚至还有点化脓,这是白细胞在患处聚集,与病原体同归于尽的产物。

  

  如果做菜不小心切到手,我们可能会收获一场“急性炎症” | unsplash

  血管扩张,通透性增加,白细胞在患处聚集,这些都是保护性的炎症反应。

  但是,我们不免会好奇:原本随血液四处漂流的免疫细胞,是如何得知伤口感染而聚集过来的呢?这就要说到“细胞因子”了。

  当感染发生后,患处附近的免疫细胞——比如,常年在组织中巡逻的巨噬细胞——会被激活,并释放出一类叫做“细胞因子”的多肽类物质。它们的作用有些是促进炎症,有些则相反。

  在炎症早期,主要是促炎因子发挥作用。这些细胞因子像信号弹一样,召集别处的免疫细胞前来加入战斗。而赶来的免疫细胞也会被激活,产生更多细胞因子,继续招募“援军”,直到火力足够。(可见炎症反应是可以随着促炎因子信号增强而不断放大的。)

  

  免疫细胞(图中“中性粒细胞”)在巨噬细胞释放的细胞因子的作用下,离开血管进入被感染部位(2-3-4-5依次展示了中性粒细胞脱离血管的过程)| basicmedicalkey.com

  然而,炎症是把双刃剑。一方面它可以清除异物,促进组织修复,维护身体大环境;而另一方面,免疫细胞并不总是能精准打击病原体,作战中往往敌我难分,释放的杀伤性物质也会损伤正常组织。

  当人体组织坏死后,细胞内的核酸、内源性热休克蛋白等物质随即被释放。这些(平时在细胞外不常见的)物质也会被免疫系统识别为异物,促进炎症反应,持续失控的炎症又会让组织损伤不断累加。

  因此正常情况下,机体需要对炎症反应进行精确调控,令释放的细胞因子和招募来的免疫细胞规模与感染的程度相匹配。

  如果这种调控失败了——

  

  免疫细胞释放细胞因子 | creative-biolabs.com

  炎症风暴:过犹不及的人体自噬风暴

  炎症风暴又叫“细胞因子风暴(cytokinestrom)” ,是人体产生的一种过度免疫反应。

  当细胞因子由于某种原因过量生成,并进入体循环,全身各处的免疫细胞将被大量激活,在短期内引起广泛的炎症反应,如不及时加以阻止,病人的情况往往会急转直下。

  由于免疫系统火力全开,原本用于对付病原体的杀伤性物质被一股脑释放,连带着攻击无辜的脏器,结果便导致多脏器功能衰竭。比如,在本次疫情中,新冠病毒感染患者肺部,引发免疫反应,过量免疫细胞和渗出液在肺部积聚,影响肺功能,壅塞气道加重患者缺氧,引发全身酸碱紊乱。

  过度免疫还能造成心脏损伤,引发“爆发性心肌炎”。这种疾病初期表现很像感冒,比如发热、乏力、流涕等,掺和在新冠肺炎症状中不易察觉。但其病情进展迅速,可造成心肌功能突然暂停,是青壮年猝死的一大诱因。另外,近期研究还发现新冠肺炎临床患者表现出不同程度的肝、肾损害和肠道炎症。

  再者是血管。免疫细胞会首先损伤血管内壁,令炎性物质随意浸润其他组织,扩大炎症范围。而随着血管内皮细胞的坏死脱落,其内部具有高活性的一氧化氮自由基被释放,对血管壁形成二次打击。更严重的是,受损内皮下的各种结构暴露,会激活血液中的凝血因子,令血小板异常聚集,进而破坏正常的凝血功能,可能造成内出血、循环休克等严重后果。

  

  血管损伤后,细胞及炎性物质渗出 | commons.wikimedia.org

  总之,炎症风暴是轻症向重症和危重症转换的一个重要节点。当炎症失控波及全身,身体就犹如浸泡在各种细胞因子、氧自由基、凝血因子、坏死组织等等炎症介质的海洋里。各系统脏器的损伤同时加重,情况就会变得非常棘手,这也是重症和危重症病人死亡的一个重要原因。

  历史惨剧:抗癌药物引发的过度炎症

  产生炎症风暴的原因是多方面的,和一般炎症一样,它可以是感染性的,也可以是非感染性的。从临床发病过程来看,可以一开始就是全身性的,也可以是先有局部,然后再发展为全身性。后者更为常见。

  当人体被一种全新的、致病性强的病原体(如新冠病毒)感染时,就会激发高于平常的免疫反应,造成过多的免疫细胞在同一处被激活,增加炎症风暴风险。通常,在初期打击后会有一段短暂的稳定期,之后又进行性加重,造成机体的不断损害。

  

  炎症风暴就像蝴蝶效应导致的龙卷风| audrageras.com

  除了外源性感染,近年来内源性感染因素也引起很多关注。例如,人体肠道中长期定居着许多种微生物,在健康情况下,它们非但不会致病,还能合成维生素供人体使用。而当患者经历了严重损伤,或者急性感染,体内应激反应可能造成肠道屏障破坏,使肠道菌群发生移位。这时,病人的原发病经治疗可能症状已经好转,但由于肠道菌群失调,机体免疫力低下,可能继发第二波过度炎症反应,产生炎症风暴。

  另外还有非感染的情况,如某些试验性的药物治疗。其中抗癌药非常值得说道。

  由于细胞因子能调动免疫细胞攻击有害对象,上世纪90年代,科学家们开始尝试利用这一原理治疗肿瘤(即癌症),然而却发生了不幸。怎么回事?

  人体免疫细胞中有一种叫做“杀手T细胞”(也称杀伤性T细胞)的,具有强大的杀伤作用,可以消灭肿瘤。但由于它火力太大,在大开杀戒之前,必须先等另一种叫做“辅助性T细胞”的小伙伴探看敌情,再释放细胞因子通知它。

  

  辅助性T细胞(左)先探明敌情,再释放细胞因子通知杀手T细胞(右上) | 作者供图

  在正常情况下,杀手T细胞处于被抑制的状态,并不能主动消灭肿瘤细胞。所以,需要人为干预激活它。科学家们研究发现,有一种叫做IL-12的细胞因子可以激发辅助性T细胞的强烈反应,从而活化大量杀手T细胞。这对肿瘤治疗无疑是个好消息。

  于是在1995年的一项临床试验中,他们对17名肾癌患者注射了IL-12细胞因子。不幸的是,其中12名患者却因急性炎症风暴而紧急住院,最终2名死亡。可见免疫攻击机制没有想象的那么简单。直到今天,炎症风暴风险仍是肿瘤免疫疗法中无法回避的科学难题。

  直击疫情:炎症风暴高风险人群和应对方法

  那么,回到本次疫情中,有哪些需要说明的事情呢?一个是高风险人群,一个是应对措施。

  从病人群体考虑,原本就有冠心病、糖尿病、肾功能不全等基础疾病的患者,更容易发生病情加速,引发多脏器衰竭。2月15日,美国心脏病学会(AAC)公告指出,有基础疾病的患者感染新冠肺炎后出现并发症或死亡率较高;多达50%的住院患者患有慢性疾病;40%的确诊住院患者患有心脑血管疾病。

  另外,相对于老年人和幼儿,青壮年发生“炎症风暴”时的反应往往更剧烈。可以理解为:青壮年群体一般免疫力较强,因而更容易产生过度免疫。

  不过,实际情况还要看个体差异。因为不同人群、不同阶段的状态都是不同的。

  

  2月6日,年纪轻轻的李文亮医生去世,令人伤心的同时,也让不少网友吓了一跳 | 来自网络

  而在炎症风暴应对方面,目前临床上并没有什么特异手段,仍然是以抗感染、糖皮质激素辅助抗炎、营养支持、人工通气等非特异联合治疗为主。(其中,糖皮质激素是临床上常用的抗炎药物,我们涂在皮肤上治疗湿疹的软膏很多就含糖皮质激素。)

  从炎症风暴的概念(全身性的过度炎症反应)来看,积极抗炎似乎合情合理。但临床疗效却不尽如人意。近年人们意识到,在炎症风暴后期,机体不仅存在免疫反应亢进,还伴随免疫功能低下。这是不是有些矛盾?

  缘由还是在细胞因子。细胞因子既有促炎作用,也有抗炎作用,正常情况下,机体正是运用这一点来调控炎症反应,令其与感染的实际程度相匹配。

  一旦炎症风暴造成轻症向重症转化,患者机体组织受到严重损害,促炎因子和抗炎因子都进入体循环,便造成一种极度复杂的免疫功能紊乱。一方面,炎症反应会进行性加重,另一方面,机体对病原体的识别和吞噬功能减弱,导致免疫防御力下降。

  因此当炎症风暴发生时,治疗不能完全偏向抑制炎症。因为涉及多脏器,多种矛盾,治疗总是困难重重。之前的SARS、MERS和历年流感中,炎症风暴都是导致患者死亡的重要原因。

  目前,专家正在努力筛选药物,想从阻断的角度抑制炎症风暴出现。测试药物包括在风湿病领域已被证实“能有效抑制炎症因子产生”的老药,其中一些已进行了部分临床试验。

  可以肯定,在今后很长一段时间内,炎症风暴的预防和后续治疗,都是新冠肺炎治疗的焦点。而看完本文的你,相信也对自己的身体多了一些了解吧。

  (责编 高佩雯)

  参考资料:

  1、Cohen, Jon. "IL-12deaths: explanation and a puzzle." Science270.5238 (1995): 908-908.

  2、Cardiac Implications of Novel Wuhan Coronavirus (COVID-19)-American College of Cardiology

  3、https://www.quora.com/What-is-a-cytokine-storm-and-what-are-the-diseases-that-cause-that/answer/Tirumalai-Kamala

  4、《急危重症病理生理学》,姚永明,科学出版社,2013。



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